腫瘤創新藥中國勢力

　　腫瘤是全球人類生命的主要危險，近年來在中國的發病率及致死率持續上升，已成為(wei) 公共衛生係統的嚴(yan) 重威脅。與(yu) 此同時，精準醫療、腫瘤免疫治療等新興(xing) 技術帶來的突破性治療革新讓整個(ge) 業(ye) 界激動。

　　為(wei) 此，在DIA年會(hui) “創新腫瘤治療的突破性進展及對中國企業(ye) 創新研發的展望”專(zhuan) 題會(hui) 議上，國內(nei) 外製藥企業(ye) 、臨(lin) 床機構和藥監審評部門的資深專(zhuan) 家，以及報告者和聽眾(zhong) 間開展了一場別開生麵的“頭腦風暴”。

　　不同的思路、不同的戰略、不同的策略在此匯聚，以全球腫瘤治療的革命性進展之“經驗為(wei) 我用”，深入探討中國不遠將來如何能在全球創新中確立自己的地位和特點，更好地造福於(yu) 中國乃至世界腫瘤患者。

　　［宏觀］

　　全球趨勢

　　周彩存：伴隨診斷未來地位凸顯

　　●從(cong) 前，Ⅲ期臨(lin) 床是最重要的；現在，Ⅰ期臨(lin) 床研究更為(wei) 重要。

　　●如果企業(ye) 用原有的臨(lin) 床研究思路去做靶向藥物的研究，那麽(me) 獲得的恐怕更多是失望。

　　●很多臨(lin) 床研究都是Biomarker驅動的研究，通過對Biomarker的檢測招募到範圍更小的病人，提高研究成功率。但Biomarker檢測陰性並不完全代表這部分病人就不會(hui) 從(cong) 這個(ge) 藥物獲益。作為(wei) 藥廠，不但要研發藥物，還要研究相關(guan) Biomarker的檢測，這就是伴隨診斷，要建立自己的診斷標準。

　　●判斷腫瘤進展的RECIST標準一般是針對化療藥物的，用於(yu) 靶向藥物不一定合適。

　　金太光：轉化醫學提升新藥研發成功率

　　大量研究結果表明，大多數後期新藥研發的失敗是由於(yu) 療效不確定。究其原因，往往是因為(wei) 對藥物靶點和疾病生物學之間的關(guan) 係缺乏了解，這也是運用傳(chuan) 統研發模式的必然結果。由於(yu) 基礎和臨(lin) 床的脫節，早期臨(lin) 床和後期臨(lin) 床的脫節，傳(chuan) 統的研發模式根本不能適應靶向藥物的研發需求。

　　轉化醫學的介入為(wei) 我們(men) 扭轉低研發產(chan) 出率這個(ge) 不利局麵提供了思路。轉化醫學是以患者需求為(wei) 中心，在實驗室與(yu) 臨(lin) 床之間搭建一個(ge) 雙向轉化的通道。

　　近年來，大型醫藥企業(ye) 都在傳(chuan) 統的藥物研發中添加了轉化醫學理念，目的是提高新藥研發的成功率，降低新藥開發的成本。

　　［微觀］

　　公司案例

　　魯先平：“百姓用得起的新藥”立足於(yu) 原創研發能力

　　創新藥物的研發具有重要性和緊迫性，研發創新藥的目的是為(wei) 了滿足臨(lin) 床需求，提高可及性和可承受性。

　　在美國這樣擁有全球最多的新型抗腫瘤藥和健全醫保體(ti) 係的國家，腫瘤患者五年平均死亡率大概是10%，歐洲是25%，而創新機製藥物缺乏、價(jia) 格不可承受、醫保體(ti) 係缺失的中國則為(wei) 50%。

　　2000年回國發展主要是看到生物科技日益受到國家重視的趨勢，深圳微芯生物科技目前專(zhuan) 注於(yu) 原創小分子藥物研發。其中,西達本胺作為(wei) 全新作用機製的表觀遺傳(chuan) 調控劑已於(yu) 去年獲批上市。

　　腫瘤的發生發展具有腫瘤異質性、腫瘤細胞可塑性、腫瘤幹細胞樣、腫瘤免疫逃逸四個(ge) 特點，這是我們(men) 目前無法治愈腫瘤的根本原因所在。而這四個(ge) 障礙的關(guan) 鍵調控就是通過表觀遺傳(chuan) 對染色質的重編程效應來實現對不同信號通路基因表達的改變。

　　表觀遺傳(chuan) 的重要不僅(jin) 是因為(wei) 它瞄準了腫瘤細胞本身，還通過調控腫瘤的微環境，有效地解決(jue) 上述四個(ge) 障礙。

　　西達本胺具有直接抑製血液及淋巴腫瘤細胞周期並誘導細胞凋亡，誘導並激活腫瘤細胞抗原特異(CD8 T細胞介導)和非特異（NK細胞介導）的抗腫瘤細胞免疫，抑製腫瘤細胞的表型轉化及微環境的促耐藥及促轉移活性。

　　表觀遺傳(chuan) 研究史上的一個(ge) 裏程碑式的實驗是2010年《Cell》雜誌發表的一篇關(guan) 於(yu) 肺癌耐藥性研究的文章，由於(yu) 腫瘤異質性的存在或者某一組腫瘤幹細胞樣細胞的存在，它們(men) 對於(yu) 靶向治療不敏感，對於(yu) 化療不敏感，但是對於(yu) 表觀遺傳(chuan) 調控劑則是敏感的，所以如果三種治療聯合使用的話，應該可以讓患者的生存期顯著延長。

　　於(yu) 順江：發展源於(yu) 創新和國際化

　　恒瑞目前有近9000名員工，研發從(cong) 早期開發到臨(lin) 床研究團隊共1300人。公司正在從(cong) 小分子仿製藥向創新藥企業(ye) 過渡，從(cong) 腫瘤領域逐漸延伸到更多疾病治療領域。

　　恒瑞多年前通過“請進來”和“走出去”進行產(chan) 業(ye) 布局：引進國際化人才加強研發團隊建設，通過與(yu) 跨國藥企的研發合作增強自身研發實力；將一些品種在美國、澳大利亞(ya) 等歐美國家進行申報和開展臨(lin) 床研究，提高國際化水準。

　　恒瑞很重視品種立項。2005年，小分子抗腫瘤靶向藥處於(yu) 全球抗腫瘤藥領域的前沿，恒瑞通過國際合作獲得了阿帕替尼的開發權，產(chan) 品在去年獲批上市。在這個(ge) 過程中，不但提高了國內(nei) 臨(lin) 床醫生的臨(lin) 床試驗能力，恒瑞的臨(lin) 床試驗結果也得到了國際同行認可。

　　創新的過程中不斷和臨(lin) 床專(zhuan) 家溝通，研發那些臨(lin) 床尚未被滿足的需求，不斷豐(feng) 富腫瘤產(chan) 品線，不但立足於(yu) 小分子靶向藥物，還不斷向生物大分子邁進。

　　楊建新：新藥研發一定要尋求差異化優(you) 勢

　　公司成立之初，就立誌要做就做全球最好的抗癌新藥，在抗腫瘤藥研發過程中篩選患者和尋求差異化優(you) 勢非常重要。

　　我們(men) 在藥物研發的每個(ge) 階段都進行檢測，結果不好的就停掉，以最大限度地節省資源、少走彎路。如果國外最新的藥物專(zhuan) 利發表後，我們(men) 很快就能進行解析，並跟自己正在開發的藥物進行對比，如果發現我們(men) 研發的新藥沒有國外的好，就堅決(jue) 放棄，重新設計新的藥物。

　　龔兆龍：逆向思維降低新藥開發風險

　　腫瘤藥中，超過50%的Ⅲ期臨(lin) 床試驗的失敗原因，在於(yu) 參與(yu) 臨(lin) 床試驗的患者人群缺乏針對性。我們(men) 進行腫瘤藥物研發的思路是倒過來的——從(cong) 傳(chuan) 統的從(cong) 靶點出發改為(wei) 從(cong) 大量腫瘤病人的基因組大數據出發，厘清了患者、藥物和基因之間的關(guan) 係就是精準醫療。

　　在過去幾年，我們(men) 建立了全球最大的肝癌原代細胞庫，這些細胞株來源於(yu) 中國肝癌病人，包含病人腫瘤組織的基因信息。我們(men) 可以用數百株細胞株評估藥物的有效性，並根據對藥物敏感的細胞株的腫瘤基因組大數據綜合分析結果，針對其共同信號通路尋找生物標記物。

　　在後續的臨(lin) 床研究中，由於(yu) 我們(men) 知道了藥物在腫瘤病人中大致有效率，並有明確的生物標記物找到這些有效病人群體(ti) 。因而可以預見，以患者基因組大數據出發的逆向思維指導的新藥開發，將大大提高成功率，降低開發風險。

　　［支招］

　　經驗與(yu) 思考

　　彭健：研發公司需要有力的項目領導者

　　大型跨國公司的臨(lin) 床研發項目都有一個(ge) 核心項目團隊負責，其項目負責人作為(wei) 領頭人一般由醫學人員承擔，該項目團隊是由注冊(ce) 、臨(lin) 床開發戰略、醫學事務、統計學、市場、臨(lin) 床運營、藥理毒理、藥學等方麵專(zhuan) 家組成的多功能協作團隊，他們(men) 負責製定和評估產(chan) 品臨(lin) 床開發路徑、決(jue) 策模式和研發風險及控製，進而對項目進行評估，判斷產(chan) 品是否值得開發。

　　企業(ye) 在立項時一定要有一個(ge) 清晰的適應證定位和開發模式：該腫瘤適應證的迫切臨(lin) 床需求是什麽(me) ？支持這個(ge) 適應證臨(lin) 床開發可能成功的依據是什麽(me) ？臨(lin) 床開發潛在價(jia) 值及臨(lin) 床獲益的程度有多大？采取什麽(me) 臨(lin) 床開發模式的上市速度最快、投入最小、風險最低、效率最高？每個(ge) 開發模式有何風險？如何控製風險？這些都是核心問題。

　　楊誌敏：企業(ye) 應多關(guan) 注 “雪中送炭”的品種

　　近年來，我國抗腫瘤藥臨(lin) 床申報量處於(yu) 一個(ge) 相對穩定的高度，創新性也在不斷增強，國內(nei) 企業(ye) 已經逐漸從(cong) 改構產(chan) 品轉向新靶點和新機製的突破，針對全新靶點的小分子藥、ADC、PD-1等品種亦有申報。

　　西達本胺以Ⅱ期臨(lin) 床數據獲有條件批準，可以看出我們(men) 在審評創新藥的過程中已經不再是機械地要求企業(ye) 按照既往的老套路，完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨(lin) 床試驗才能申報和獲批，隨著抗腫瘤藥物治療領域的研發創新、設計創新的不斷推進，從(cong) 審評角度也要采取創新的模式。

　　科技創新的結果應轉化為(wei) 患者的實際獲益，以患者為(wei) 核心、解決(jue) 臨(lin) 床需求是研發需首要考慮的問題。建議企業(ye) 充分關(guan) 注疾病的流行病學數據對臨(lin) 床研究和評價(jia) 的價(jia) 值，重視基礎研究並積極進行成果轉化；高度關(guan) 注生物標記物在臨(lin) 床研發各期的應用；善於(yu) 積累和應用數據為(wei) 模型和模擬做準備，提高研發的可預測性；充分借鑒同類產(chan) 品及國外的研究數據，重視上市後的安全性監測。

　　從(cong) 評價(jia) 者的角度，針對“雪中送炭”、“錦上添花”和“百花齊放”三種不同類型的新藥審評思路完全不同，麵對目前無藥可治的疾病，一旦這樣類似“雪中送炭”的品種有很好的數據產(chan) 生，采用有條件批準是可行的。

　　企業(ye) 需要以滿足臨(lin) 床需求為(wei) 研發目標，尤其關(guan) 注具有中國特色的瘤種。比如，肝癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌等，同時也鼓勵企業(ye) 研製孤兒(er) 藥及兒(er) 童用藥。

　　CDE也希望通過加大溝通交流的力度，針對“雪中送炭”類品種進行研發策略和評價(jia) 標準的討論；以公開和明確的技術標準及指導原則增加審評的公開透明度。

　　［總結］

　　“頭腦風暴”

　　1 需要建立一個(ge) 企業(ye) 、臨(lin) 床研究機構、審評機構、CRO及研發機構的合作平台，共同探討中國創新的思路、模式和政策製定等重大問題，並進行具體(ti) 的項目合作。要加強國內(nei) 有轉化醫學研究實力的臨(lin) 床機構和專(zhuan) 家與(yu) 企業(ye) 的合作，尋求合理的合作模式。

　　2 企業(ye) 要充分關(guan) 注臨(lin) 床研究模式的重大轉變，了解決(jue) 定當今抗腫瘤藥研發尤其是臨(lin) 床開發的成功和效率的驅動力（如轉化醫學指導下的精準治療）和未來學科發展方向，確定產(chan) 品線開發模式和重點優(you) 勢領域，通過國際合作來整合資源，並促進國內(nei) 研發進程和國際市場的開拓。

　　3 從(cong) 項目適應證定位角度考慮，項目開發要關(guan) 注全球高發瘤種的中國特殊性（如生物標記物特殊性、臨(lin) 床實踐的差異性等），以進行試驗人群選擇和方案設計，同時要高度關(guan) 注針對中國特殊腫瘤（如肝癌、胃癌和食管癌等）獨特靶標、生物標記物相關(guan) 藥物開發，或采用已上市靶向治療藥結合其作用靶點，在上述相關(guan) 中國特殊腫瘤進行臨(lin) 床開發。

　　4 在國家藥監管理和技術審評部門對抗腫瘤創新藥對難治性中國特殊瘤種臨(lin) 床急迫需求滿足程度、利弊權衡越來越關(guan) 注，其臨(lin) 床技術要求日趨靈活和明確的今天，企業(ye) 應加強對這些中國特殊瘤種開發的創新和投入力度，提升臨(lin) 床研究的質量和對患者安全風險的控製，並加強與(yu) 審評審批機構的交流。

　　5 為(wei) 大幅度提升企業(ye) 創新的成功率、效率、風險管理和進行項目的科學評估，製定創新藥項目的臨(lin) 床開發計劃和進行科學的項目管理，顯得越來越重要和緊迫。

　　6 中國迫切需要創新性的研發模式和思路，思路決(jue) 定出路。