靶向細胞識別機製

免疫係統使用不同的機製來確定問題細胞，包括由巨噬細胞清除的死細胞，以及通過免疫應答清除的感染細胞或非自然增殖腫瘤。如今的腫瘤細胞機製，顛覆了從(cong) 前的細胞識別機製。

磷脂酰絲(si) 氨酸：“吃我”信號
磷脂酰絲(si) 氨酸是程序性細胞死亡或細胞凋亡過程的膜標記物，可作為(wei) 吞噬細胞的“吃我”信號。磷脂酰絲(si) 氨酸也表達於(yu) 快速分裂的細胞，尤其是增殖淋巴細胞、腫瘤細胞和腫瘤血管。肆無忌憚的腫瘤細胞增殖導致大量細胞死亡。細胞凋亡是細胞死亡的控製機製，通常不觸發免疫激活，因此表達在腫瘤細胞上的磷脂酰絲(si) 氨酸不誘導抗腫瘤免疫應答。事實上，腫瘤細胞通過磷脂酰絲(si) 氨酸與(yu) T細胞上表達的TIM3結合，可以進一步逃避浸潤免疫細胞。
磷脂酰絲(si) 氨酸特異性抗體(ti) bavituximab（由Peregrine製藥公司開發）通過二聚可溶性β2糖蛋白1使其與(yu) 磷脂酰絲(si) 氨酸從(cong) 低親(qin) 和力轉換成高親(qin) 和力發揮作用。這一過程促進抗腫瘤免疫應答發生，可能通過抗體(ti) 包被腫瘤細胞，或通過從(cong) 凋亡細胞死亡轉化為(wei) 細胞死亡免疫型。Bavituximab的Ⅱ期臨(lin) 床試驗，針對晚期非小細胞肺癌無進展生存期取得了陽性結果，更重要的是總生存期從(cong) 不足6個(ge) 月提高到12個(ge) 月，FDA授予bavituximab作為(wei) 2線治療的快速審評指定。bavituximab作為(wei) 二線治療晚期非小細胞肺癌的Ⅲ期試驗正在進行中。
最近報道表明，小鼠模型中磷脂酰絲(si) 氨酸特異抗體(ti) 與(yu) CTLA4特異性和PD1特異性抗體(ti) 治療具有協同作用，是通過MDSC和淋巴細胞活性發揮作用。bavituximab與(yu) 靶向治療如VEGFR2特異性抗體(ti) ramucirumab（由禮來開發）組合使用時，可能同樣具有治療益處，作為(wei) 二線治療與(yu) 多西他賽組合對非小細胞肺癌Ⅲ期臨(lin) 床試驗數據已報告了積極結果。

SIRPA-CD47：“不吃我”信號
與(yu) 磷脂酰絲(si) 氨酸信號相反，信號調節蛋白α（SIRPA，也稱為(wei) CD172a）-CD47係統屬於(yu) “不吃我”信號，防止被巨噬細胞吞噬。腫瘤細胞善於(yu) 操縱CD47的表達，以掩飾其異常增生的表型。腫瘤CD47的表達通過SIRPA關(guan) 閉巨噬細胞和防止吞噬功能。值得注意的是，癌症幹細胞也利用CD47逃脫巨噬細胞。
有幾家公司正在開發CD47或SIRPA抗體(ti) 。該方法在人類腫瘤的小鼠模型是有效的，對非霍奇金淋巴瘤小鼠模型與(yu) 利妥昔單抗有協同作用。Inhibrx公司在2014年授權一隻CD47特異性抗體(ti) 給Celgene公司。該抗體(ti) 設計為(wei) 不消耗紅細胞，是SIRPA-CD47途徑相關(guan) 聯的目標毒性之一。
磷脂酰絲(si) 氨酸特異單克隆抗體(ti) 或CD47特異性單克隆抗體(ti) 療法的潛在益處是，它們(men) 應允許活化巨噬細胞的吞噬作用，將吞噬的腫瘤細胞和腫瘤抗原的接合，從(cong) 而刺激適應性抗腫瘤免疫應答。這種方法類似於(yu) 腫瘤疫苗治療策略中抗原呈遞的樹突狀細胞。