三大指導原則落地仿製藥真考驗

為(wei) 進一步規範仿製藥質量和療效一致性評價(jia) 工作，《普通口服固體(ti) 製劑參比製劑選擇和確定指導原則》《普通口服固體(ti) 製劑溶出曲線測定與(yu) 比較指導原則》以及《以藥動學參數為(wei) 終點評價(jia) 指標的化學藥物仿製藥人體(ti) 生物等效性研究技術指導原則》近日正式發布。對比此前發布的征求意見稿，正式稿對部分規定進行了增減和修訂，並從(cong) 操作層麵對參比製劑篩選和藥品質量療效評價(jia) 方法提出了具體(ti) 要求。

供給側(ce) 改革洗牌

“嚴(yan) 格來講，做仿製藥本不是容易的事，必須對藥物本身特性有透徹的了解，包括物理、化學性質，分子、晶型、成分、雜質、藥代動力學等，否則很難製定處方和工藝。”國家“千人計劃”創業(ye) 人才、廈門力品藥業(ye) 有限公司董事長葉英博士坦言，在去產(chan) 能的供給側(ce) 改革背景下，新政出台對改變傳(chuan) 統低質量和過度同質化的仿製藥研發現狀十分必要。
對於(yu) 業(ye) 內(nei) 最為(wei) 關(guan) 注的參比製劑選擇問題，上述指導原則明確，首選國內(nei) 上市的原研藥品，若原研藥品未在國內(nei) 上市或有證據證明原研藥品不符合參比製劑條件，也可選用在國內(nei) 上市、國際公認的同種藥物作為(wei) 參比製劑，其產(chan) 品應與(yu) 被列為(wei) 參比製劑國家的上市藥品一致；若原研藥品和國際公認的同種藥物均未在國內(nei) 上市，可選擇在歐盟、美、日上市並被列為(wei) 參比製劑的藥品。
事實上，開展一致性評價(jia) 工作必須首先做足文獻查閱工作，尤以中國、歐美、日本的藥典和“橙皮書(shu) ”信息查詢為(wei) 核心。以酒石酸美托洛爾為(wei) 例，中美兩(liang) 國藥典對溶出度方法要求較為(wei) 接近，但在《日本藥局方》中規定的溶出度方法則有不同。此外，美國橙皮書(shu) 明確該品種的參比製劑為(wei) Mylan生產(chan) 的100mg規格，但Mylan的產(chan) 品並未在華上市；日本橙皮書(shu) 《醫療用醫藥品品質情報集》收載的參比製劑為(wei) 多來源，兩(liang) 個(ge) 規格分別為(wei) 阿斯利康和諾華生產(chan) ，二者溶出曲線存在細微差異。考慮到阿斯利康的相關(guan) 產(chan) 品已在中國上市，此前在記者參加的某一致性評價(jia) 專(zhuan) 業(ye) 研討會(hui) 上，有專(zhuan) 家建議，其地產(chan) 化產(chan) 品按新規可作為(wei) 參比製劑的首選。
“正式稿要求的研究方法和技術與(yu) 國際標準接軌，技術層麵的專(zhuan) 業(ye) 人士都比較清楚，但操作中能否真正重視並全程嚴(yan) 格遵循，很考驗相關(guan) 企業(ye) ，這是方法學的問題。”國內(nei) 某大型央企醫藥研發中心博士陳周全告訴記者，不僅(jin) 是選擇參比製劑，包括溶出和生物等效的藥代動力學研究，嚴(yan) 格按照新規要求做難度不小。規範執行後，至2018年，會(hui) 有一大批仿製藥企業(ye) 遭淘汰，但這恰恰是提升行業(ye) 集中度，推動中國製藥工業(ye) 創新轉型和國際化升級的必然趨勢。

縮小與(yu) 原研差距

近日發布的“十三五”規劃提出，“深化藥品醫療器械審評審批製度改革，全麵落實企業(ye) 主體(ti) 責任。”推動仿製藥行業(ye) 創新，改變國產(chan) 仿製藥惡性競爭(zheng) 的局麵迫在眉睫。前美國FDA高級評審官、美國Medpace公司臨(lin) 床總監魏曉雄認為(wei) ，國產(chan) 仿製藥同原研藥之間的療效差距客觀存在，根本原因是一些仿製藥沒有按照國際標準體(ti) 係執行，也沒有按原研藥作參比開展研究。“這違背了仿製藥的根本準則。如今通過政策調整，這種臨(lin) 床療效的差異也給了外資原研藥企市場機會(hui) 。”
對於(yu) 提出和推薦參比製劑的原則，正式稿在修訂稿“企業(ye) 自行選擇參比製劑”及“行業(ye) 協會(hui) 組織提出選擇意見”基礎上，新增“原研藥品生產(chan) 企業(ye) 、國際公認的同種藥物生產(chan) 企業(ye) 其產(chan) 品如可滿足參比製劑的條件，可主動向一致性評價(jia) 辦公室申報作為(wei) 參比製劑。”對此，陳周全指出，為(wei) 了搶文號、搶時間、降低成本而偷工減料的研發現象將一去不返。伴隨新醫改的不斷推進，若要保障基本醫療，國產(chan) 仿製藥必須直麵原研藥競爭(zheng) ，才能更好地實現醫療控費。“外資原研廠家對於(yu) 產(chan) 品的所有信息，包括活性成分、輔料、配方工藝等都有一手資料，如果他們(men) 對產(chan) 品有足夠的自信，對於(yu) 一些普藥OTC品種而言，成為(wei) 參比製劑其實也是無形的品牌廣告，部分原研產(chan) 品主動申報參比製劑是有可能的。”
此外，關(guan) 於(yu) 正式稿中提到的“作為(wei) 參比製劑的進口原研藥品應與(yu) 其原產(chan) 國上市藥品一致；若原研企業(ye) 能證明其地產(chan) 化藥品與(yu) 原研藥品一致，地產(chan) 化藥品也可作為(wei) 參比製劑使用”的內(nei) 容，業(ye) 內(nei) 某資深研究人士表示：“比如某進口藥的中國地產(chan) 化產(chan) 品十年來保持市場絕對多數占有率，療效和質量已得到驗證，但要證明國內(nei) 產(chan) 品和國外產(chan) 品質量和療效一致才能做參比製劑，在實際操作中，有待觀察政策落實的情況。”這位人士指出，按照國際慣例，參比製劑優(you) 選原研企業(ye) 的地產(chan) 化產(chan) 品，即使地產(chan) 化原研藥的配方工藝與(yu) 進口藥具有細微差別，出於(yu) 各方因素考量也是在窗口內(nei) 的合理調整，不影響質量和療效。但如果國產(chan) 仿製藥與(yu) 地產(chan) 化的原研藥的質量和療效都達不到一致，國際化就更是不易了。