淺談：創新藥物IND申請之藥學研究

               創新藥物的開發是一個(ge) 極具探索性的研究過程，其通常由未知開始，基於(yu) 未被滿足的臨(lin) 床需求，去開展藥物篩選與(yu) 發現的工作。不同於(yu) 仿製藥，創新藥物的研究，是隨著不同階段而逐步深入展開的，每階段研究的深度通常會(hui) 對應著相應的審評嚴(yan) 寬程度，從(cong) 而避免不必要的過度開發，以節約各方麵的資源。在我國，創新藥物的開發，雖起步較晚且尚不成熟，但整體(ti) 趨勢正在追趕歐美日，每個(ge) 環節細節也都在完善當中，如下麵要聊的IND申請中的“藥學研究”，就是其中之一。

美國FDA&創新藥IND階段-藥學研究

1. FDA關於IND階段藥物的審評指南

早在1995年，美國食品藥品監督管理局的CDER和CBER便發布了關(guan) 於(yu) IND階段的藥物指南“Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Product”，該指南闡明了21 CFR中312.22和312.23關(guan) 於(yu) 最初進入美國臨(lin) 床研究試驗藥物的數據要求，允許IND階段提交的各種研究的數據及深度，具有極大的靈活性。
2003年，FDA又發布了指南“INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies”，該指南進一步提供申請人(IND階段)關(guan) 於(yu) II期/III期臨(lin) 床化學、生產(chan) 、CMC信息等內(nei) 容的相關(guan) 建議和要求。
2008年，FDA發布指南“CGMP for Phase 1 Investigational Drugs”，該指南詳細闡述了Ⅰ期臨(lin) 床試驗樣品生產(chan) 落實cGMP的問題，建議采用藥物質量控製(QC)原則作為(wei) cGMP的一部分，從(cong) 而保證Ⅰ期臨(lin) 床試驗樣品的質量和安全性。
2013年，FDA再次發布指南“Investigational New Drug Applications (INDs) - Determining Whether Human Research Studies Can Be Conducted Without an IND”，該指南旨在幫助臨(lin) 床申請人確定新藥IND申請下，涉及相關(guan) 的研究是否必須被研究，如21 CFR 312部分；並詳細說明了何時需要IND申請，何種情況不需要IND申請，確定了一定的適用範圍。

2. IND藥學部分-分塊細述

根據美國FDA發布的相關(guan) 指南的詳細內(nei) 容，在不同臨(lin) 床申報階段，其對創新藥物-藥學部分的原料藥、穩定性、質量、製劑等內(nei) 容，具有詳細的分段研究要求，詳情如下：
☆原料藥部分
☆☆I期臨(lin) 床
製備工藝~提供合成工藝研究的簡要總結，說明現有試製規模，合成路線圖中建議明確各步驟的反應條件、所用試劑、溶劑、催化劑等，建議開始關(guan) 注對關(guan) 鍵起始原料的質量數據積累；因精製工藝的不同可能影響產(chan) 品的雜質譜、晶型、粒度等，需注意說明粗品的純化/精製方法。
特性鑒定~此階段提供支持化學結構的初步研究數據即可；說明可能影響安全性的理化性質，如溶解性(不同pH溶液中)、粒度、晶型等。建議在早期臨(lin) 床階段即確定藥用晶型，但粒度還需要結合臨(lin) 床研究的推進不斷積累數據。
☆☆II/III期臨(lin) 床
製備工藝~提交製備工藝的變化及相關(guan) 研究資料，評估變更對產(chan) 品的質量和安全性的影響；對於(yu) 保證產(chan) 品安全性的生產(chan) 步驟(如發酵產(chan) 物的純化步驟)的過程控製應有清晰描述；提供起始原料的質量控製信息(來源、分析方法、檢測結果)，對於(yu) 結構複雜的關(guan) 鍵起始原料應提供詳細生產(chan) 工藝信息；提供關(guan) 鍵步驟、中間體(ti) 的控製信息。
特性鑒定~提供合理支持藥物化學結構的證明，單晶X衍射、構象分析等可在III期提供；結合臨(lin) 床試驗製劑的劑型特點和藥物特性，提供進一步完善的原料藥理化性質信息，包括溶解性、晶型、粒度、滲透性、旋光性、引濕性、分配係數、電離常數等，對於(yu) 口服固體(ti) 製劑，建議盡早研究其原料藥的滲透性，了解其BCS分類，對製劑處方工藝開發以及體(ti) 外釋放方法的建立很有幫助。
☆穩定性研究
☆☆I期臨(lin) 床
提供已有的穩定性試驗結果、後續的穩定性研究計劃；對於(yu) 複溶、稀釋或混合後多次應用的製劑，應開展使用中的穩定性研究；建議開展影響因素等試驗，以了解藥物的內(nei) 在穩定性情況、潛在的降解途徑，幫助穩定性試驗條件的選擇、分析方法的考察。已有的穩定性研究結果應支持擬進行的臨(lin) 床研究，保證擬定臨(lin) 床試驗期間藥品質量的穩定。
☆☆II/III期臨(lin) 床
總結已獲得代表性批次的穩定性試驗數據；描述原料藥化學和物理敏感性，如光敏感性、吸濕性等，潛在的降解途徑。I、II期臨(lin) 床試驗通常周期較長，而擬用於(yu) 臨(lin) 床試驗樣品的穩定性考察時間很有限，建議可提交相關(guan) 的支持性研究數據，例如臨(lin) 床前或早期臨(lin) 床試驗的處方、工藝相似批次以及批量較小批次等的穩定性研究結果。進入III期臨(lin) 床後通常應按照指導原則要求開展穩定性試驗，以方便NDA的申報。
☆質量部分
☆☆I期臨(lin) 床
列出質量標準的項目、方法和可接受限度。建議對涉及安全性的有關(guan) 物質、遺傳(chuan) 毒性雜質等檢測方法的適用性進行初步驗證，初步界定雜質譜；擬定限度應基於(yu) 已有批分析數據的積累，臨(lin) 床樣品的雜質水平不得超出動物安全性試驗數據所支持的相應雜質的水平；提供已有批次(如安全性評價(jia) 、穩定性試驗等)和擬進行臨(lin) 床試驗批次(如有)的批分析數據。
☆☆II/III期臨(lin) 床
提供分析方法部分驗證結果摘要(可列表，如專(zhuan) 屬性、精密度、準確度、線性、定量限/檢測限等)；繼續進行雜質譜的鑒定；對原料藥合成工藝變更產(chan) 生的新雜質和製劑中新發現的降解產(chan) 物進行定性和定量研究，建議申報I、II期臨(lin) 床時確定原料藥主要雜質以及製劑的主要降解產(chan) 物；重新評估先前I期或II期的質量標準和可接受限度，根據當前的研究階段進一步評估和調整。對於(yu) 難溶性口服固體(ti) 製劑，建議積累製劑所用原料藥的粒度分布數據，建立藥物開發早期、後期獲得數據與(yu) 體(ti) 內(nei) 療效的相關(guan) 性；建立溶出度/釋放度方法，結合藥物特性選擇介質和試驗方法，建議對臨(lin) 床前試驗樣品、各期臨(lin) 床試驗樣品、穩定性試驗樣品的溶出/釋放行為(wei) 進行考察，建立藥物開發早期、後期獲得數據與(yu) 體(ti) 內(nei) 療效的相關(guan) 性。提交各項臨(lin) 床試驗樣品的批分析數據。
☆製劑部分
☆☆I期臨(lin) 床
通常采用的劑型比較簡單，例如口服製劑采用粉末裝膠囊，或者製備成混懸液、溶液等，以方便劑量探索，此階段的劑型和處方工藝還存在很大的不確定性，不是藥學評價(jia) 的重點，重點是保證臨(lin) 床試驗樣品的穩定、安全。但對於(yu) 無菌製劑，出於(yu) 安全性的考慮，應提供詳細的滅菌/除菌工藝條件，製備工藝應能保證產(chan) 品的無菌。應注意說明臨(lin) 床試驗擬用製劑和毒理學試驗所用製劑在生產(chan) 、特性方麵的差異，討論這些差異對安全性可能的影響程度，總之，要保證用於(yu) 臨(lin) 床前動物試驗、臨(lin) 床試驗等所用藥物的質量具有可比性。此外要說明原料和製劑的製備過程是否顯示出任何潛在的人體(ti) 風險信號，如有，應對這些潛在的危險信號進行分析，闡述監測計劃。
☆☆II/III期臨(lin) 床

提交I期或II期臨(lin) 床期間劑型、處方、工藝的變化及相關(guan) 研究資料，溶出行為(wei) 等質量特性可能具有潛在臨(lin) 床相關(guan) 性，請關(guan) 注變更對這些質量特性的影響，評價(jia) 早期臨(lin) 床試驗製劑與(yu) 後續擬使用製劑的相關(guan) 性。對於(yu) I、II期申報，如已明確關(guan) 鍵生產(chan) 步驟，應記錄關(guan) 鍵步驟的控製和中間體(ti) 的控製信息。III期臨(lin) 床試驗是確認藥品安全性有效性最重要的試驗部分，I、II期臨(lin) 床試驗所用的樣品是關(guan) 聯藥品的安全有效性與(yu) 產(chan) 品質量屬性的關(guan) 鍵批次，對於(yu) 將來新藥上市申請(NDA)申報時製定全麵的質量控製體(ti) 係非常重要，建議高度關(guan) 注I、II期臨(lin) 床試驗樣品的CMC相關(guan) 信息。通常是根據擬定商業(ye) 化生產(chan) 來對 I、II期臨(lin) 床樣品的生產(chan) 和其他藥學研究工作進行合理安排，盡量避免NDA之前再發生影響產(chan) 品質量的重大變更，加強對工藝控製信息、關(guan) 鍵質量信息的收集。

中國CFDA&創新藥IND階段-藥學研究

1. CFDA對於創新藥IND階段審評的相關政策

2012年5月，製定《化學藥IND申請(I、II期臨(lin) 床)藥學研究信息匯總表》、《化學藥IND申請藥學研究年度報告》，目的為(wei) 方便創新藥的藥學審評以及臨(lin) 床試驗期間後續藥學研究信息的滾動提交。
2013年2月，發布《關(guan) 於(yu) 深化藥品審評審批改革，進一步鼓勵藥物創新的意見》(國食藥監注[2013]37號)，明確了鼓勵以臨(lin) 床價(jia) 值為(wei) 導向的藥物創新、調整創新藥物臨(lin) 床試驗申請的審評策略、優(you) 化創新藥物審評流程。
2015年11月，發布《國家食品藥品監督管理總局關(guan) 於(yu) 藥品注冊(ce) 審評審批若幹政策的公告》(2015年第230號)，強調在I期、II期臨(lin) 床試驗完成後，申請人應及時提交試驗結果及下一期臨(lin) 床試驗方案。未發現安全性問題的，可在與(yu) 藥審中心溝通後轉入下一期臨(lin) 床試驗。II/III期臨(lin) 床試驗雖不再需要審批，但仍需申請人按照創新藥的研發規律合理製定藥學研發策略。
2016年6月，總局發布《藥物研發與(yu) 技術審評溝通交流管理辦法(試行)》，其目的是建議申請人重視III臨(lin) 床前的藥學溝通交流會(hui) ，並充分討論III期臨(lin) 床樣品的生產(chan) 要求及後續的藥學研發計劃，如此將有助於(yu) 申請人在關(guan) 鍵的III臨(lin) 床試驗中獲取充分的支持NDA的CMC數據。
2018年1月，發布《新藥I期臨(lin) 床試驗申請技術指南》，目的是明確新藥I期臨(lin) 床試驗的技術要求，提高I期臨(lin) 床試驗申報資料的質量；通過規範I期臨(lin) 床試驗資料的數據要求，縮短新藥研發周期，加快新藥上市進程；幫助新藥注冊(ce) 申請人申請I期臨(lin) 床試驗，提高新藥研發與(yu) 審評效率，保護受試者安全與(yu) 權益，保證臨(lin) 床試驗質量。

2. 最新版《新藥I期臨床試驗申請技術指南》~藥學研究相關內容

2018年1月，總局發布了《新藥Ⅰ期臨(lin) 床試驗申請技術指南》，對申請Ⅰ期臨(lin) 床研究的化學藥品，需要提供下列藥學研究資料，同時，按照附件表格總結整理和提供化學藥品Ⅰ期臨(lin) 床試驗申請藥學研究信息匯總表並電子提交。
☆原料藥信息
☆☆生產(chan) 廠商
應遞交原料藥生產(chan) 廠商(包括生產(chan) 、檢驗)的完整地址。
☆☆製備工藝
應提供原料藥製備工藝資料，包括反應流程圖，注明工藝中使用的試劑、溶劑和催化劑等。對於(yu) 采用發酵工藝、提取工藝製備以及多肽、小分子核酸藥物等，需要提供更多的製備工藝信息。對於(yu) 無菌原料藥需提供滅菌/除菌工藝和無菌保證措施。
☆☆結構確證
應提供結構確證使用的方法、圖譜及簡要的結構解析總結。
☆☆理化性質
應列出已研究的可能與(yu) 製劑性能相關(guan) 的原料藥的晶型、溶解度、滲透性、粒度等關(guan) 鍵理化特性。如可能，列明不同介質(如不同pH)中的具體(ti) 溶解度數據。
☆☆質量控製
應提供初步的質量標準，說明檢查項目、可接受的限度、分析方法，提供代表性圖譜。在藥品開發初期，不需要提交全麵完整的分析方法驗證資料，但至少應提供方法的專(zhuan) 屬性、靈敏度等關(guan) 鍵驗證信息。 應提供樣品檢驗報告書(shu) 。提供關(guan) 鍵研究批次(如用於(yu) 安全性研究、穩定性研究、臨(lin) 床研究等)的批分析數據。應提供初步的雜質譜分析結果、潛在遺傳(chuan) 毒性雜質控製策略和分析信息。可參照ICH M7指南研究並提交報告。
☆☆穩定性
應提供原料藥穩定性研究資料，列明采用的分析方法，可用列表形式遞交代表性樣品的初步數據及其他支持性穩定性研究數據，應提供關(guan) 鍵項目的代表性圖譜。穩定性數據應能支持新藥的理化參數在計劃的臨(lin) 床研究期間符合要求，如果計劃的試驗周期極短，可提供有限的支持性穩定性數據。在確保臨(lin) 床試驗期間藥物的穩定性的基礎上，逐步積累穩定性數據，支持進一步的臨(lin) 床開發。
☆☆包裝及貯存
應列明的直接接觸包裝材料及貯存條件。
☆製劑信息
☆☆劑型及產(chan) 品組成
應列表說明製劑的處方組成及用量，對於(yu) 製劑工藝中使用但最終去除的組分也應列出。製劑中的輔料應符合藥用要求；對於(yu) 國內(nei) 外製劑中尚未使用過的全新輔料，應進行關(guan) 聯申報。
☆☆生產(chan) 廠商名稱與(yu) 地址
應遞交臨(lin) 床試驗用製劑生產(chan) 廠商(包括生產(chan) 、包裝、檢驗)的完整地址。
☆☆生產(chan) 工藝和工藝控製
應提供生產(chan) 工藝信息，包括工藝流程圖。對於(yu) 無菌製劑應提供滅菌工藝和無菌保證措施；非常規工藝製劑應提供較詳細的工藝描述。
☆☆質量控製
應提供初步的質量標準。說明檢查項目可接受的限度、分析方法、代表性圖譜。雜質報告方式可參照ICH Q3A和Q3B。應根據劑型、產(chan) 品特點等設置適宜的質控項目和分析方法。對於(yu) 以積累數據為(wei) 目的，但不作為(wei) 製劑放行條件的檢測項目，應予以注明。在藥品開發初期，不需要提交全麵完整的分析方法驗證資料，但至少應提供方法的專(zhuan) 屬性、靈敏度等關(guan) 鍵項目的驗證信息。提供關(guan) 鍵研究批次(如用於(yu) 安全性研究、穩定性研究、臨(lin) 床研究等)的檢驗報告書(shu) 。應提供製劑降解途徑、降解產(chan) 物的初步研究結果。可參照ICH Q3B。
☆☆穩定性
應提供製劑穩定性研究資料，列明采用的分析方法，可用列表形式提交代表性樣品(如動物藥理毒理學研究樣品、擬用於(yu) 臨(lin) 床試驗的樣品)的初步數據及其他支持性穩定性研究資料，應提供關(guan) 鍵項目的代表性圖譜。穩定性數據應能支持製劑的理化參數在計劃的臨(lin) 床研究期間符合要求，如果計劃的試驗周期極短，可提供有限的支持性穩定性數據。
☆☆包裝和貯存條件
應列明直接接觸包裝材料的信息和貯存條件。對於(yu) 新材料、新結構、新用途的藥包材，需提供信息並按照要求進行關(guan) 聯申報。
☆☆其他
對於(yu) 臨(lin) 床需要進行配伍使用及有特殊使用要求的製劑應提供相關(guan) 穩定性實驗結果。
☆安慰劑信息
如臨(lin) 床試驗方案中需使用安慰劑，應提供安慰劑的處方、生產(chan) 工藝及生產(chan) 廠的相關(guan) 信息、質量控製和檢驗結果等研究資料。

附：
化學藥品Ⅰ期臨(lin) 床試驗申請藥學研究信息匯總表

1.基本信息

2.原料藥信息

3.製劑信息

筆者感觸：

在做科研的過程中，有時我們(men) 會(hui) 不清楚一件事情到底做到什麽(me) 程度，才是真正的適度...麵對今天的審評態勢，為(wei) 了盡可能的滿足審評中心的要求，我們(men) 往往會(hui) 對某一階段的藥學研究，做出過度的投入。對此，無可厚非，畢竟麵對前期巨額的投入，不能因為(wei) 這“一點點”的藥學研究數據，而耽誤整個(ge) 項目係統的進程...但筆者認為(wei) ，過度的研發投入不僅(jin) 是對人力、物力等資源的浪費，背後透露的更是對項目、對科研、對藥物研發的理解不夠。針對某一研發階段，我需要得到怎樣的數據支持，我又要投入多大量的試驗數量，諸如此類的問題，真心需要多多對自己提問，然後去解決(jue) 它，當疑問越來越少之時，相信才會(hui) 對項目的理解更為(wei) 透徹，也許那時，才能真正離科學更進一步吧！拙見~

參考：
1.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071597.pdf
2.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm070567.pdf
3.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm078933.pdf
4.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm070273.pdf
5.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm229175.pdf
6. 化學藥物(原料藥和製劑)穩定性研究技術指導原則(20150205)
7. 化學藥物原料藥製備和結構確證研究技術指導原則(20070823)
8. 化藥藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準(20100510)
9. 藥物Ⅰ期臨(lin) 床試驗管理指導原則(試行)(20111207)
10. CNKI-創新藥藥學研究的特點及技術考慮。