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世界防治糖尿病日
直至今日,胰島素仍是治療糖尿病的主要藥物。為(wei) 了紀念班廷的傑出貢獻,世界衛生組織和國際糖尿病聯盟從(cong) 1992年起將班廷的生日“11月14日”命名為(wei) “世界糖尿病日"。
2023年11月14日,是第17個(ge) 世界糖尿病日。
2023年世界糖尿病日的口號是“了解風險,了解應對”——了解患上2型糖尿病的風險,以及確保早期診斷和及時治療,以降低與(yu) 糖尿病相關(guan) 並發症的風險。
2型糖尿病的病因和發病機製目前尚不明確。其顯著的病理生理學特征為(wei) 胰島素調控葡萄糖代謝能力的下降(胰島素抵抗)伴胰島β細胞功能缺陷所導致的胰島素分泌減少(相對減少)。
糖尿病的臨(lin) 床治療理念也曆經數次更迭。目前以通過控製高血糖和代謝紊亂(luan) 來消除糖尿病症狀,防止出現急性並發症為(wei) 近期目標,並通過良好的代謝控製達成糖尿病患者生活質量的進一步改善,預防慢性並發症。
百年變遷
胰島素開始用於(yu) 臨(lin) 床後百年間,一係列糖尿病治療藥物相繼問世:胰島素及其類似物、雙胍類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑製劑(AGI)、噻唑烷二酮類(TZDs)、二肽基肽酶4抑製劑(DPP-4i)、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑製劑(SGLT2i)、胰高血糖素樣肽1受體(ti) 激動劑(GLP-1 RA)等9類。
並且,自從(cong) SGLT2i和GLP‑1RA表現出顯著改善糖尿病患者的心腎結局的作用,糖尿病治療理念發生了根本性變化——從(cong) 以糖化血紅蛋白(HbA1c)達標製定糖尿病藥物治療路徑轉變為(wei) 以改善心腎結局為(wei) 目的的治療策略。
❖ 胰島素使用曆史最悠久,但其導致患者體(ti) 重增加,並且有低血糖風險,市場規模稍有下降;
❖ 二甲雙胍作為(wei) 糖尿病初期最常見的口服降糖藥物,除初期治療,通常會(hui) 與(yu) α-糖苷酶抑製劑、磺脲類促泌劑、TZDs等其他糖尿病治療藥物聯用;
❖ 磺脲類藥物降糖作用較強,但伴隨一定的增重及低血糖風險;
❖ 格列奈類與(yu) 磺脲類藥物作用機製相似,但格在促進餐後第一時相胰島素分泌的作用更為(wei) 明顯;
❖ α-糖苷酶抑製劑具有平穩降糖、安全性高、以及可降低心血管並發症發生率的優(you) 勢,但相對而言,降低糖化血紅蛋白的幅度較小;
❖ 噻唑烷二酮類(TZDs)降糖藥通過結合和激活過氧化物酶體(ti) 增殖物活化受體(ti) γ(PPAR-γ),從(cong) 而改善胰島素抵抗,被稱為(wei) “胰島素增敏劑”。但其具有一定的肝毒性,伴隨導致轉氨酶升高風險,需避開高危人群;
❖ 二肽基肽酶4抑製劑(DPP-4i)作為(wei) 近年登上臨(lin) 床的新型降糖藥,安全性和耐受性良好,但存在鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染等不良反應;
❖ 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑製劑(SGLT2i)不依賴胰島素,不受胰島素抵抗和胰島β細胞功能減退的影響,但存在易導致泌尿感染的副作用。
❖ 胰高糖素樣肽-1受體(ti) 激動劑(GLP-1RA),單藥治療可以顯著降低T2DM患者的糖化血紅蛋白(HbA1c),同時具有減重作用,單獨使用發生低血糖的風險小,安全性良好。因此,在二甲雙胍存在禁忌證或不耐受時,已獲批單藥治療適應證的GLP-1RA可以作為(wei) T2DM患者(尤其是超重或肥胖患者)的起始降糖治療藥物選擇之一。
焦點躍進
在以上9類藥物中,GLP-1RA無疑是近年的焦點。
1964年,研究者發現口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯強於(yu) 靜脈輸注葡萄糖誘發的胰島素分泌,隨著葡萄糖依賴性促胰島素樣多肽(GIP)的發現,這種效應被定義(yi) 為(wei) “腸促胰島素效應”。
1987年,胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)被發現,GLP-1相較GIP能更有效地促進胰島素分泌、降低血糖峰濃度。
2005年,首款胰高血糖素樣肽-1受體(ti) 激動劑(GLP-1RA)艾塞那肽上市。這是一款短效降糖藥,需要每日給藥兩(liang) 次。但由於(yu) 其半衰期太短,氨基酸序列與(yu) 人類GLP-1的差異大,可能導致人體(ti) 的免疫係統產(chan) 生特異性抗體(ti) ,所以並沒有占領太多市場;也由此可見,對於(yu) GLP-1而言,半衰期直接關(guan) 乎患者的用藥體(ti) 驗。
2010年,由諾和諾德研發的利拉魯肽獲FDA批準上市。這是第一款每日一次注射給藥的人源性GLP-1受體(ti) 激動劑,也因此取得了巨大的市場成功。
此後,度拉糖肽、司美格魯肽陸續獲批,也讓GLP-1RA在2型糖尿病治療領域得到更長足的探索。
並且,口服司美格魯肽作為(wei) 全球首個(ge) 口服多肽類藥物,兼具治療2型糖尿病以及肥胖的適應症,更是受到了行業(ye) 矚目。
在美國蓋倫(lun) 基金會(hui) (the Galien Foundation)近日公布的“蓋倫(lun) 獎”獲獎榜單上,諾和諾德的Ozempic(司美格魯肽,semaglutide)與(yu) 禮來的Mounjaro(替爾泊肽,tirzepatide)雙雙上榜,深度認可了兩(liang) 款產(chan) 品的顛覆式創新。
禮來的GLP-1/GIP受體(ti) 雙重激動劑替爾泊肽,作為(wei) 一款“first-in-class”藥物,可同時激活葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和GLP-1受體(ti) ,於(yu) 2022年獲美國FDA批準上市,改善成人2型糖尿病患者的血糖控製。
在2023年,禮來公布了其GLP-1R/GIPR/GCGR三重激動劑retatrutide注冊(ce) 臨(lin) 床3期試驗的消息,以技術思路創新,核心適應症的治療效果進入跨越式升級進程。
諾和諾德也不會(hui) 止步於(yu) 當下的亮眼成績,圍繞司美格魯肽的多適應症臨(lin) 床和申報,深入GLP-1的多靶點探索。今年8月,諾和諾德公布了司美格魯肽對於(yu) 心血管獲益的研究結果。除此以外,此前在Alzheimer&Dementia雜誌發表的研究顯示,司美格魯肽還具有緩解阿爾茨海默症等神經退行性疾病的作用。
諾和諾德今年8月的連續收購資訊也引人深思:加拿大生物技術公司Inversago(核心管線為(wei) 口服CB1反向激動劑INV-202,減重適應症處於(yu) 1b期,糖尿病腎病適應症處於(yu) 2期)和丹麥初創公司Embark Biotech(核心管線為(wei) 靶向速激神經肽受體(ti) 2(NK2R)的多肽和小分子兩(liang) 款臨(lin) 床前產(chan) 品)。從(cong) 當前公布信息來看,INV-202能輔助其減重管線,並在糖尿病適應症上發揮與(yu) 胰島素等藥物的協同作用;Embark則在能量代謝相關(guan) 領域成為(wei) 強力補充。
惠及未來
9月27日,銀諾醫藥的首個(ge) 管線藥物:蘇帕魯肽(Supaglutide)上市申請獲CDE受理,有望成為(wei) 我國首個(ge) 自主知識產(chan) 權的人源、長效GLP-1受體(ti) 激動劑,為(wei) 我國糖尿病患者提供創新的,可及且可負擔的高質量藥品,並惠及更多的代謝性疾病患者。
本次申報適應症包括單藥治療在飲食和運動幹預後血糖控製不佳的2型糖尿病,以及聯合治療二甲雙胍治療後血糖控製不佳的2型糖尿病。這兩(liang) 項研究共獲得超過110個(ge) 研究中心的支持,超過1100例2型糖尿病患者參與(yu) 。
最新流行病學數據提示,我國成人糖尿病患病形勢嚴(yan) 峻,代謝性疾病已成為(wei) 嚴(yan) 重影響人民健康和社會(hui) 發展的重大慢性疾病。為(wei) 了加速代謝性疾病治療領域新藥研發,必威betway网址搭建GLP-1新藥必威客户端平台,在一站式必威客户端方案製定中與(yu) 客戶深入交流,將每一個(ge) 案例的特點與(yu) 多年實戰經驗和技術積累相結合,謹慎地將優(you) 質實驗方案與(yu) 結果交到客戶手上
必威betway网址可以為(wei) 客戶提供GLP-1藥物發現、GLP-1藥學研究(原料藥工藝開發+製劑)、GLP-1藥效學研究、GLP-1藥代動力學評價(jia) 和GLP-1安全性評價(jia) 等服務。截至2023年5月底,必威betway网址已成功助力7個(ge) GLP-1藥物獲批臨(lin) 床,其中3個(ge) GLP-1藥物NMPA/FDA同時獲批,1個(ge) GLP-1藥物獲得美國FDA、中國NMPA、澳洲TGA三國批準,另外有多個(ge) GLP-1項目在研。
在線糖尿病風險評估工具
本次世界糖尿病日宣傳(chuan) 期間,國際糖尿病聯盟(IDF)創建了在線糖尿病風險評估工具,旨在預測個(ge) 體(ti) 在未來十年內(nei) 患上2型糖尿病的風險。該測試基於(yu) 芬蘭(lan) 糖尿病風險評分(FINDRIS),是由芬蘭(lan) 赫爾辛基國立衛生福利研究所的Jaana Lindstrom副教授和Jaakko Tuomilehto教授開發和設計的。
評估鏈接:https://worlddiabetesday.org/type-2-diabetes-risk-assessment/